SARS-CoV-2: Intervenciones farmacológicas

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La epidemia de coronavirus se extiende por el mundo. Se sigue intentando medidas de contención en los países afectados, pero no pareciera que ellos sean factibles a medida que la epidemia sigue ganando terreno. En todo caso, ahora lo sentimos mas cerca y parte de la preparación incluye evaluar las opciones terapéuticas contra el virus (si es que existen alguna). Vamos a ser directo: hasta los momentos las labores de tratamiento son sobre todo de soporte para los pacientes afectados, pero se han empezado a utilizar diversos tratamientos con presunta actividad antiviral. El problema es que no existe data publicada que nos permita determinar que tan útil o no pueden ser. De tal manera que nos limitaremos a mencionarlos y explicar lo poco que se sabe de ellos. Claramente, no todos estarán disponibles en todos los países, por lo menos por ahora.

Cloroquina:

 

La cloroquina es ampliamente conocido por su uso en malaria. Esta 9-aminoqunolina identificada en 1934 es una base débil que incrementa el pH de vesículas naturalmente acidicas como endosomas, vesículas de Golgi y lisosomas. Este producto tiene actividad antiviral que depende en gran parte de la extensión con la cual un determinado virus utiliza endosomas para entrar a la célula. Estudios in vitro utilizando células Vero E6 demostraron que cuando estas células eran pretratadas (20-24 horas antes) o recibían cloroquina a concentraciones entre 0.1-100 uM dentro de las 5 horas posteriores a la infección con SARS-CoV se producían reducción de la infectividad entre 28 % y 100 % de las células dependiendo de la concentración. En el caso particular de SARS-CoV-2 se obtuvieron resultados similares in vitro a concentraciones moleculares bajas de cloroquina. Por lo tanto, durante la actual epidemia de COVID-19 en China, se iniciaron mas de 10 protocolos de investigación con la utilización de este producto. No existen reportes oficiales y definitivos de los resultados, pero reportes preliminares en mas de 100 pacientes sugieren que el uso de este medicamento fue superior al tratamiento control en inhibir la exacerbación de neumonía, mejorar los infiltrados pulmonares en las imágenes radiológicas y recortar el curso de la enfermedad sin a a su vez encontrarse manifestaciones importantes de efectos colaterales.

Interferon:

Se sabe que los coronavirus inhiben la producción de interferón en el huésped afectado trayendo como consecuencia una disminución de la presentación antigénica y de la respuesta adaptativa antiviral Th-1.  Los interferones tipo I (alfa, beta) tipo II (gamma) y tipo III (delta) exiben antividad in vitro contra SARS-CoV siendo el tipo beta el de actividad mas potente y también activo contra MERS-CoV. Como la actividad del interferón es sobre todo eficiente en células no infectada evitando la destrucción o lisis celular inducida por el virus, se teoriza que su uso debería ser como profiláctico y en fase temprana de la infección. Además se ha observado in vitro, actividad sinergistica con la combinación de diferentes tipos de interferón o con la combinación interferón y ribavirina lo cual ha sido efectiva en modelos utilizando monos Rhesus o Titi induciendo respuesta inmunitaria moderada, mejoría en los elementos clínicos y disminución de la replicación viral.

Desde le punto de vista de ensayos clínicos el uso de Interferon alfa2a en combinación con ribavirina ha sido publicado en estudios de casos y en estudios de cohorte retrospectivos de infección por MERS-CoV  que fundamentalmente incluyen pacientes en condiciones criticas, con mortalidades encontradas entre 50-100 % (mayores que la mortalidad establecida de la infección por MERS-Cov que es de 35 %). En uno de estos estudios, sin embargo, que incluyo a 44 pacientes en ventilación mecánica y en los que la combinación de interferón alfa2a se administro en los primeros 3 días de enfermedad (mediana), se aprecio una disminución de la mortalidad a los 14 días (30% vs 70 %) pero no a los 28 días (70 vs 85 %).

Inhibidores de Proteasas:

Los inhibidores de proteasa ejercen su actividad al prevenir la replicación viral al unirse a la enzima responsable de la endedura proteolitica. Lopinavir (que se ha demostrado bloquea la proteasa del SARS-CoV) ha manifestado actividad in vitro contra SARS-Cov and MERS-CoV a concentraciones alcanzables en suero (no se observo respuesta con el uso de atazanavir o ritonavir) y estudios observacionales con SARS sugirieron reducción en la mortalidad y menor progresión a la insuficiencia respiratoria cuando se combino lopinavir con ribavirina. Sin embargo estos resultados estuvieron sujetos a sesgo por selección y por tratamiento y de hecho un estudio sistemático los hallo no concluyentes.

La combinación de Lopinavir/ ritonavir, que se uso  en el tratamiento de la infección por VIH esta siendo actualmente evaluada en China en pacientes con SARS-CoV-2

Ribavirina:

Este medicamento fue utilizado extensamente durante la epidemia de SARS en el 2003.  Es un análogo nucleosido que tiene actividad contra virus ADN y ARN in vitro. Su mecanismo de acción sigue siendo debatible. Algunos, pero no todos los estudios in vitro con SARS-CoV demostraron actividad antiviral in vitro pero lo modelos animales no fueron tan optimistas e incluso en uno de ellos utilizando ratones observo que ribavirina podía prolongar la eliminación viral y facilitar la replicación viral en pulmón.  En el caso de MERS-CoV la actividad in vitro era aun menor requiriendo concentraciones altas difíciles de lograr con dosis endovenosas de ribavirina en humanos. No hay estudios animales en este caso. Además, la ribavirina se asocio con efectos adversos importantes durante su uso en la epidemia de SARS, notablemente anemia (27-59 %) y disfunción hepática, bradicardia e hipocalcemia. As revisiones sistemáticas de los estudios del uso de ribavirina se han considerado no concluyentes de beneficio debido a problemas metodológicos con inconsistencias en los regímenes de tratamiento, o en los resultados finales a evaluar, la falta de grupos control, o sesgos en la elección del grupo control.

El único estudio clínico aleatorio que comparo interferón con ribavirina no hallo diferencias en los días hasta la mejoría de síntomas o egreso hospitalario.

Remdesivir:

 Este es un análogo nucleotidico que inhibe la ARN polimerasa dependiente de ARN al incorporarse en la nueva cadena de ARN en formación y evitar que la enzima logre a su vez incorporar nuevos nucleótidos lo cual detiene la replicación genómica. ¿Como se logra detener la actividad de la enzima? No esta del todo claro, pero es posible que se deba a cambios conformacionales de la cadena de ARN que no encajaría de manera adecuada en la enzima para continuar su actividad. Se ha demostrado que tiene muy buena actividad in vitro contra un amplio numero de virus ARN que incluye Virus del Ebola (fue desarrollado para el tratamiento de esta infección) pero también SAR-CoV y MERS-CoV.  Los estudios en modelos animales demuestran a si mismo que este antiviral puede bloquear la replicación viral de los coronavirus.

Gilead (empresa productora del antiviral) ha iniciado estudios clínicos aleatorios de fase III, abiertos, multicentricos, en marzo del 2020 en donde se piensa reclutar por lo menos 1000 pacientes.

Corticoesteroides:

En general, se considera que tanto en las infecciones por SARS-CoV, MERS-CoV y ahora SARS-CoV-2 las manifestaciones tempranas de la enfermedad son relacionadas con el virus mismo pero las tardías (incluyendo la deficiencia respiratoria y síndrome de distress pulmonar del adulto) se deben a a la reacción inflamatoria inducida en el huésped con incremento significativo las concentraciones de Interleucina (IL) 6, IL-8, IL-16, factor de necrosis tumoral alfa, etc. Es decir, una la llamada “tormenta de citoquinas”. Por ello, se ha planteado el uso de corticoesteroides como manera de controlar este proceso inflamatorio. Sin embargo, la evidencia clínica actual no apoya su uso en la infección por SARS-Cov-2 (aunque forma parte de protocolos de tratamiento en investigación).  Basados en la premisa anterior, los corticoesterodies fueron utilizado ampliamente durante la epidemia de SARS-CoV y MERS-CoV. Aunque estudios iniciales durante la epidemia de SARS sugerían cierto beneficio en oxigenación y mejoría radiológica, luego se encontró que pacientes en altas dosis de esteroides progresaban en su enfermedad, no hubo diferencia en mortalidad y se presentaron complicaciones importantes del uso de esteroides (infecciones secundarias, necrosis avascular, diabetes, sicosis etc.) así como replicación persistente del virus.

En un estudio retrospectivamente  reciente, esta vez con pacientes infectados por MERS-CoV en donde se compararon 159 pacientes de un total de 309 críticamente enfermos que recibieron corticoesteroides se observo que aquellos que recibieron este tipo de medicamentos requirieron mas frecuentemente de ventilación mecánica, vasopresores y terapia de remplazo renal y que la administración de esteroides no influyo en la mortalidad a los 90 días pero si se asocio con una eliminación o excreción viral mas tardía o prolongada a partir de las secreciones respiratoria.

Esta observación de no efectividad, pero potencial de complicaciones con el uso de corticoesteroides no se limita a pacientes con infecciones con coronavirus, sino que también se ha apreciado en pacientes infectados con influenza donde se ha asociado su uso a incremento de mortalidad. Tampoco hay evidencia concluyente que el uso de corticoesteroides sea de utilidad en infecciones por virus sincitial respiratorio o en síndrome de distress respiratorio del adulto de otra índole.

Por lo tanto y hasta los momentos el consenso y la recomendación de la Organización Mundial de la Salud es que no se usen a menos que existan otras razones para ello (por ejemplo, exacerbación de asma, etc.).

Uso de plasma o inmunoglobulina de pacientes convalecientes:

Ha sido usado como ultimo recurso en pacientes con diversas infecciones en el pasado (Lassa, Ebola, SARS, MERS, Influenza). En el caso de SARS varios reportes sugirieron que su uso se asociaba a menor mortalidad y menor tiempo de hospitalización.   Su utilidad ha sido relacionada con eliminación de la viremia, pero también bloqueo de infección celular y aceleración en el aclaramiento de células ya infectadas.

No existen reportes finales disponibles sobre su uso en la actual epidemia de COVID-19. Reportes preliminares desde China sugieren su uso en por lo menos 245 pacientes de los cuales 91 demostraron mejoría en los indicadores clínicos y síntomas, pero no se ofrecieron mas detalles.

Otros medicamentos:

Se están explorando o considerando el uso de nitaxozanida (inductor del interferón tipo I), inhibidores de fusión, teicoplanina ciclosporina, acido micofenólico, anticuerpos monoclonales, globulinas hiperinmunes, etc.

Como podemos observar muchas opciones potenciales, pero también mucha incertidumbre por lo que el uso de cualquiera de estas medidas farmacológicas debería basarse en protocolos de investigación bien pensados y estructurados.

 

 

 

 

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