EP 179. COVID 19: PCR persistentemente positivo e infectividad

Share this post

En este episodio discutimos el significado de la prueba de PCR para COVID19 intermitente o persistentemente positiva. ¿indica infectividad, recurrencia, o reinfeccion? ¿Deben modificarse los protocolos de control de infecciones y salud publica?

Una de las circunstancias mas frecuentes cuando atendemos pacientes con COVID 19 y de la cual que existen grandes controversias, ademas diversas recomendaciones, es la de los pacientes que tienen una prueba de PCR persistente o intermitentemente positiva a pesar de haberse recuperado clínicamente de la enfermedad. Recientemente han surgido estudios que permiten tener una mejor idea de su significado y podrían (yo diría deberían) llevar a una modificación de ciertas recomendaciones como la de exigir dos pruebas de PCR negativas con una diferencia de 24 horas entre las pruebas de forma de permitir el alta de un paciente o el regreso al trabajo (medico o no).  De hecho, esta positividad persistente o intermitente en la prueba de PCR se ha convertido en un problema para egresar pacientes, para que sean admitidos en centros de rehabilitación, centros de cuidados o ancianatos y en muchos lugares, para lograr regresar al trabajo  además de ser toda una pesadilla en lo que se refiere a medidas de control de infecciones.

 

Primero, mencionemos que dicha recomendación surgió como una idea razonable dada la data del momento y las potenciales  implicaciones de la infección además de la transmisión por el virus SARS-COV-2 desde el inicio de la pandemia, pero no estaban basadas en datos que realmente confirmaran que era necesario (después de todo era muy temprano en la epidemia para tener datos concluyentes de nada).

 

Recordemos que esta positividad persistente en pruebas de PCR durante procesos infecciosos virales, no necesariamente asociada con transmisibilidad (porque ese el centro del asunto) no es única de SARS-COV-2. También ha sido descrita en influenza, Ebola, Zika, SARS y MERS por nombrar solo algunas.

¿Que datos entonces tenemos para entender mejor que hacer?

Primeramente, existen una serie de estudios de la dinámica viral durante la infección por SARS-COV-2 basada en las determinaciones de carga viral que sugieren que la carga viral aumenta dramáticamente durante los primeros días de la enfermedad (incluso existen estudios que sugieren que es máxima en los últimos días del periodo pre-sintomático razón por la cual es tan alta la posibilidad de transmisión de infección en este periodo ajeno a los síntomas) y desciende en los próximos siete a diez días, aunque puede ser detectable por periodos prolongados de tiempo (hasta mas de 40 días con una media de 20 días ) a pesar de la  mejoría o resolución del cuadro clínico .

Es justamente esa presencia prolongada lo que ha sido problemática para tomar decisiones de salud publica: ¿es indicativa de persistencia de infectividad, reinfección, o manifestación de infección persistente con recurrencia?.

Ahora han salido por lo menos tres reportes que sugieren que a pesar de la persistencia de las pruebas positivas de PCR las mismas no representan ninguna de las anteriores y particularmente que no es indicativo de capacidad de transmitir la infección.

El primer estudio fue reportado por el Centro de Control y Prevención de Enfermedades de Corea. En este estudio se realizaron investigaciones epidemiológicas y de contacto en 285 pacientes (63.8 %) de 447 pacientes que habían resultado con pruebas positivas después de haber dado negativas en pruebas previas de PCR.  En el 59.6 % de los casos la prueba se obtuvo como resultado de seguimiento epidemiológico y en 37.5 % porque se reporto reaparición de síntomas. Igualmente evaluaron 790 contactos a partir de estos 285 casos que resultaron nuevamente positivos. El promedio de días entre los primeros síntomas y la prueba positiva subsecuente después del egreso hospitalario fue de 45 días. Aunque todos los casos señalados fueron evaluados se realizaron pruebas de cultivo viral a 108 casos y en 23 de los casos positivos en el  PCR se realizaron pruebas serológicas de determinación de anticuerpos neutralizantes.

-Basado en monitoreo activo, investigación epidemiológica, y pruebas de laboratorio de casos positivos y sus contactos, no se encontraron pruebas que indicaran la infectividad de los casos positivos.

– A partir del monitoreo de 790 contactos de los 285 casos positivos, no se encontró ningún caso que fuera recientemente infectado únicamente por el contacto con casos positivos durante el período positivo.

– En pruebas de aislamiento del virus en cultivo celular de muestras respiratorias de 108 casos re-positivos, todos los resultados fueron negativos, es decir no se pudo aislar virus.

– De los 23 casos positivos de los que se obtuvieron la primera y la segunda muestra de suero (aguda y convaleciente), 96% fueron positivos en lo referente a la producción de anticuerpos neutralizantes

https://www.cdc.go.kr/board/board.es?mid=a30402000000&bid=0030

Un segundo reporte viene de la Universidad de Manitoba en Canadá. Corresponde a un estudio de corte transversal retrospectivo en la cual se evaluaron muestras de pacientes con PCR positivos. Se busco evaluar la relación entre el nivel de positividad del PCR (el llamado valor Ct o numero umbral de ciclos)  en pruebas respiratorias. Este valor umbral de ciclos es un marcador sustituto de “carga viral” con PCR. Un valor bajo de Ct indica una alta cantidad de ARN viral, y viceversa. Los investigadores también evaluaron tiempo transcurrido entre el inicio de síntomas y la prueba positiva y la infectividad en cultivos celulares.

En total se utilizaron noventa muestras positivas de RT-PCR SARS-CoV-2 las cuales se incubaron en células Vero. Veintiséis muestras (28,9%) demostraron crecimiento viral. No hubo crecimiento en las muestras con un Ct > 24 o tiempo entre le desarrollo de síntoma y prueba positiva > 8 días indicando que la infectividad en estos pacientes puede por lo menos considerarse baja.

Jared Bullard y colaboradores. Predicting infectious SARS-CoV-2 from diagnostic samples

Clin Infect Dis. May 22, 2020.

El tercer reporte corresponde a la posición científica del Centro Nacional de Enfermedades Infecciosas y el Capitulo de Médicos Infectologos de la Academia de Medicina de Singapore publicada el 23 de mayo del 2020 que indica:

“Los datos locales de Singapore, basados ​​en un análisis de 766 pacientes, indican que para el día 15 desde el inicio de la enfermedad, el 30% de todos los pacientes con COVID-19 son negativos a la PCR por hisopo nasofaríngeo, esto aumenta al 68% al día 21 y al 88% por día 28 y para el día 33, el 95% de todos los pacientes son negativos por PCR.

Nuevamente utilizando el valor umbral del ciclo (Ct). Indican la existencia de un estudio local de una cohorte multicéntrico de 73 pacientes con COVID-19, que mostro que cuando el valor de Ct era 30 o superior (es decir, cuando la carga viral es baja), no se encontró ningún virus viable (basado en la capacidad de cultivar el virus). Además, el virus no pudo aislarse o cultivarse después del día 11 de la enfermedad. Estos datos corroboran los datos epidemiológicos e indican que, si bien la detección de ARN viral puede persistir en algunos pacientes, dicha detección persistente de ARN representa virus no viables y dichos pacientes no son infecciosos.

Finalmente, para respaldar esto, un estudio pequeño pero importante de Alemania encontró que el grado de eliminación viral fue muy alto en la primera semana de síntomas con replicación activa confirmada por intermediarios de ARN replicativo viral (ARN mensajero subgenómico viral, ARNg sg), que solo están presentes en células infectadas activamente. En el esputo, el sgRNA disminuyó durante los días 10-11, y en los hisopos de garganta, no se detectó sgRNA después del día 5. El virus infeccioso se cultivó de muestras de garganta y pulmón en la primera semana de síntomas, pero ninguno después del día 8 a pesar de la alta carga viral  detectadas por PCR regular”.

Position Statement from the National Centre for Infectious Diseases and the Chapter of Infectious Disease Physicians, Academy of Medicine, Singapore –
23 May 2020. Period of Infectivity to Inform Strategies for De-isolation for COVID-19 Patients

 

Estos datos moleculares interpretados junto con los datos epidemiológicos indican que la infecciosidad comienza justo antes o con el inicio de los síntomas y disminuye rápidamente al final de la primera semana de enfermedad. Estos hallazgos están en consonancia con la evidencia disponibles que indican que el SARS-CoV-2 parece tener una trayectoria constante, y si bien el ARN viral puede detectarse durante aproximadamente 2-4 semanas desde el inicio de la enfermedad, la capacidad infecciosa disminuye después de 7-10 día

Basado en todo lo anterior, pienso que el uso de dos pruebas negativas de PCR como condición para suspender el aislamiento o permitir al individuo regresar al trabajo no se justifica. Siendo conservativo podría mantenerse para decidir el traslado de pacientes a centros de alto riesgo (ancianatos) en espera de mas data. Pero los datos indican que es razonable el criterio de 10 días posterior al inicio de la enfermedad con mejoría de la sintomatología y por lo menos tres días sin fiebre como lo sugiere el CDC o en su defecto la espera de 14 días como lo sugiere la OMS.

 

Share this post

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *


SUSCRÍBETE A NUESTRO NEWSLETTER

Ingresa tu correo electrónico para recibir las más recientes noticias.


Respetamos tu privacidad.

Subscribe!