EP 166. Sepsis 2019

Share this post

El 13 de septiembre ha sido instituido como Día Mundial de la Sepsis, con el objetivo de crear conocimiento y conciencia sobre esta patología que todavía buscamos definir e identificar de forma mas precisa. Así que en nuestro episodio de esta semana vamos a interrumpir la serie que veníamos realizando sobre resistencia y vamos a dedicarlo a la sepsis. La idea es mencionar aspectos novedosos e interesantes sobre este concepto que han surgido sobre los últimos dos años.

La epidemiologia de la sepsis se ha determinado fundamentalmente en base a estudios utilizando bases de datos administrativos y por lo tanto de manera retrospectiva lo cual siempre genera ciertas dudas sobre su exactitud. Los números también reflejan fundamentalmente la información proveniente de países desarrollados debido a que existe poca data publicada sobre la incidencia e impacto de este síndrome clínico en países de moderado y bajo ingreso económico. Por otra parte, la definición de sepsis y sobre todo la forma operacional de su identificación ha cambiado varias veces historicamente lo que hace que estemos incluyendo diferentes grupos de pacientes a través del tiempo. En todo caso, lo que si esta claro es que es un problema serio, que acarrea una morbilidad y mortalidad importante. Se estima que afecta a 30 millones de personas cada año con una mortalidad de 6 millones. Esto incluye 3 millones de recién nacidos y 1.2 millones de niños. Se estima igualmente que el 10 % de las muertes asociadas al embarazo y el alumbramiento se debe a sepsis materna y se considera que en general la carga de la enfermedad es mayor en países con ingresos económicos medios y bajos.

La definición de sepsis ha cambiado a lo largo del tiempo. Según la opinión de los expertos del grupo de trabajo de la Sociedad de Medicina de Cuidados Críticos (SCCM) y la Sociedad Europea de Medicina de Cuidados Intensivos (ESICM) que en el 2016 publico la mas reciente definición de sepsis, lo que se ha dado a conocer como sepsis- 3, la sepsis se define como un síndrome clínico que tiene anormalidades fisiológicas, biológicas y bioquímicas causadas por una respuesta inflamatoria desregulada a la infección. La sepsis y la respuesta inflamatoria resultante pueden conducir al síndrome de disfunción orgánica múltiple y a la muerte.

El primer problema que enfrentamos es que esta definición no permite la identificación clínica de los pacientes. Es decir, es conceptual pero no operacional, por lo que sugieren el uso del score SOFA para ello. La puntuación SOFA fue propuesta en 1996 por el Grupo de trabajo sobre problemas relacionados con la sepsis de la Sociedad Europea de Medicina Intensiva para describir objetivamente el grado de disfunción orgánica a lo largo del tiempo y evaluar la morbilidad en pacientes en la UCI con sepsis y se encontró que era un buen indicador del pronostico en pacientes críticamente enfermos. Al momento de la propuesta de Sepsis -3 se crea y valida una puntuación de SOFA simplificado denomina la puntuación quick SOFA (qSOFA) que puede ser aplicado a la cabecera del enfermo y que facilita la identificación de pacientes fuera de la unidad de cuidados intensivos potencialmente en riesgo de morir por sepsis.

Esta puntuación incluye:

  1. Frecuencia respiratoria de 22/min o mas
  2. Alteración de sensorio o estado mental del paciente (Glasgow score menor de 15)
  3. Presión arterial sistólica de 100 mmHg o menos.

Siendo necesario la presencia de dos o mas de estos criterios para identificar a un paciente potencialmente séptico. La presencia de dos criterios de este score diagnostico se asocia a un 10 % de mortalidad.

Por su parte se define shock séptico en base a la construcción clínica de sepsis con persistencia de hipotensión que no responde a tratamiento de resucitación con fluidos y en cambio requiere del uso de vasopresores para mantener la presión arterial media de 65 o mas mmHg y que tienen un nivel de acido láctico en suero mayor a 2 mmol/L (18 mg/dL). El termino sepsis severa se considera redundante y es eliminado de la nomenclatura actual.

En el estudio de validación que apoyan la propuesta de esta puntuación se encontró que la validez predictiva de mortalidad de la puntuación SOFA en la unidad de cuidados intensivos era mayor que la de SIRS o qSOFA. En cuanto a los pacientes fuera del área de ICU la validez predictiva para mortalidad de qSOFA fue estadísticamente mayor que la de SOFA o SIRS.

Entendamos sin embargo que la puntuación qSOFA no debe considerarse como un criterio de diagnóstico para definir la sepsis. Más bien, debe considerarse como método de tamizaje, despistaje y una advertencia para identificar los pacientes con sospecha de infección que probablemente tengan malos resultados clínicos y por lo tanto necesitan de pruebas y monitoreo adicionales.El debate sigue siendo: ¿que tan sensible y discriminativo es?  Después de todo parece ser un puntaje abreviado del ultra conocido puntaje SIRS. Aquí solo les menciono dos artículos publicados en el 2018 en donde se compara la puntuación de qSofa con SIRS y con NEWS. NEWS es el acrónimo de National Early Warning Score, de uso amplio en el Reino Unido desde 1999 como instrumento de evaluación y monitoreo de la condición clínica de pacientes hospitalarios y para identificar pacientes en riesgo de descompensación. Dicha puntuación incluye frecuencia respiratoria, frecuencia cardiaca, presión arterial sistólica, falla respiratoria hipercarbica, requerimiento de oxigeno suplementario, y estado de conciencia.

Ambos estudios son retrospectivos y basados en el diagnostico al momento de ingreso en la emergencia. En el primero de ellos la capacidad predictiva de la mortalidad hospitalaria, de acuerdo al área bajo la curva de características operativas del receptor para NEWS  (0.65, IC 95% 0.61 a 0.68) fue similar a qSOFA (0.62, IC 95% 0.59 a 0.66) (prueba de diferencia, P = 0.18) y superior a SIRS (P <0.001), que no fue predictivo. La sensibilidad de NEWS ≥ 5 (74%, IC 95% 68% a 79%) fue similar a SIRS ≥ 2 (80%, IC 95% 74% a 84%) y mayor que qSOFA ≥ 2 (37%, 95% IC 31% a 43%). La especificidad de NEWS ≥ 5 (43%, IC 95% 41% a 46%) fue mayor que SIRS ≥ 2 (21%, IC 95% 19% a 23%) e inferior a qSOFA ≥ 2 (79%, 95% CI 77% a 81%). El valor predictivo negativo fue 88% (86% –90%) para qSOFA, 86% (82% –89%) para SIRS y 91% (88% –93%) para NEWS.

El segundo estudio reporta que NEWS fue más preciso para la detección de triaje de sepsis severa (AUROC = 0.91, 0.88, 0.81), shock séptico (AUROC = 0.93, 0.88, 0.84) y mortalidad relacionada con sepsis (AUROC = 0.95, 0.89, 0.87) para NEWS, SIRS y qSOFA, respectivamente (pb 0.01 para NEWS versus SIRS y qSOFA). Para la detección de SS / SS (IC 95%), las sensibilidades fueron 84.2% (81.5–86.5%), 86.1% (83.6–88.2%) y 28.5% (25.6–31.7%) y las especificidades fueron 85.0% (84.8– 85.3%), 79.1% (78.9–79.3%) y 98.9% (98.8–99.0%) para NEWS  ≥ 4, SIRS ≥ 2 y qSOFA ≥ 2, respectivamente.

El segundo punto que deseo comentar es referente al uso de acido láctico. En condiciones fisiológicas, se producen diariamente alrededor de 1500 mmol de lactato a partir de diversos órganos, incluidos el músculo, el intestino, los glóbulos rojos, el cerebro y la piel. El lactato es metabolizado por el hígado (alrededor del 60%), los riñones (alrededor del 30%) y otros órganos. La concentración normal de lactato en sangre es de alrededor de 1 mmol/ L. El aumento de acido láctico se ha convertido en una marca característica del choque séptico y el nivel de incremento se relaciona directamente con la severidad del choque séptico y con la tasa de mortalidad.  La revisión del 2018 de la guía de tratamiento del Surviving Sepsis Campaign recomienda la determinación inicial de acido láctico y si el mismo se encuentra a un nivel mayor de 2 mmol/L debería ser reevaluado en las siguientes 2-4 horas para guiar los esfuerzos de resucitación hasta la normalización de este.  Sin embargo, la hiperlactatemia persistente puede estar relacionada con diversas causas diferentes a la hipoperfusión tisular, la cinética del lactato es relativamente lenta incluso en los sobrevivientes y las mediciones de los niveles de lactato pueden no estar disponibles universalmente. Por lo tanto, la exploración de métodos objetivos alternativos de evaluar la reanimación es una prioridad de investigación importante en la sepsis. Los estudios de observación han demostrado que la perfusión periférica anormal persistente después de la reanimación se asocia con insuficiencia orgánica y mortalidad. Por ellos un grupo de investigadores latinoamericanos llevaron a acabo el estudio clínico aleatorio ANDROMEDA-Shock cuyos resultados fueron publicados en JAMA en febrero del 2019.  Los pacientes (424 en total) fueron aleatoriamente asignados a recibir resucitación que buscaba normalizar el tiempo de llenado capilar en contraposición a la normalización acido láctico sérico o su disminución en 20 % cada dos horas. El objetivo primario para evaluar consistió en la mortalidad por cualquier causa a los 28 días posteriores a la asignación aleatoria al método evaluacion. El tiempo de llenado capilar se midió aplicando una presión firme sobre la superficie ventral de la falange distal del dedo índice derecho con un portaobjetos de microscopio de vidrio. La presión se incrementó hasta que la piel quedó en blanco y luego se mantuvo durante 10 segundos. El tiempo de retorno del color normal de la piel se registró con un cronómetro, y un tiempo de recarga mayor de 3 segundos se definió como anormal.Reportaron que la mortalidad fue de 74 pacientes (34.9%) en el grupo de perfusión periférica y 92 pacientes (43.4%) en el grupo de lactato (razón de riesgo, 0.75 [IC 95%, 0.55 a 1.02]; P = .06; diferencia de riesgo, −8.5% [IC 95%, −18.2% a 1.2%]). La reanimación dirigida por perfusión periférica también se asoció con menos disfunción orgánica a las 72 horas.

Hablemos ahora de la resucitación: ¿es recomendable utilizar solución salina o no lo es? Y ¿Cuándo empezar los agentes vasopresores?

En referencia a la primera pregunta, las soluciones cristaloides intravenosas se administran comúnmente en cuidados críticos, e históricamente, el cloruro de sodio al 0.9% (solución salina) ha sido el líquido intravenoso administrado con mayor frecuencia. Sin embargo, estudios sugieren que la solución salina intravenosa puede estar asociada con acidosis metabólica hipercloridrica, daño renal agudo y muerte. Soluciones cristaloides con composiciones de electrolitos más cercanas a las del plasma (cristaloides equilibrados, como la solución de Ringer lactato o Plasma-Lyte A) representa una alternativa cada vez más utilizada a la solución salina. El estudio SMART publicado en el New England Journal of Medicine (NEJM) en el 2018 evaluó el uso de solución salina versus Ringer Lactacto o Plama-lyte en un ensayo pragmático, aleatorizado por conglomerados, cruzado múltiple realizado en cinco unidades de cuidados intensivos en un centro académico, en el cual se incluyeron 15,802 adultos. El objetivo primario para evaluar fue la proporción de pacientes que cumplieron uno o más criterios para un evento renal adverso mayor dentro de los 30 días. Dicho evento renal adverso mayor fue en realidad un resultado compuesto de muerte, la nueva necesidad de terapia de reemplazo renal o la disfunción renal persistente (definida como un valor final de creatinina para pacientes hospitalizados ≥200% del valor basal).

Entre los 7942 pacientes en el grupo de cristaloides balanceados, 1139 (14.3%) tuvieron un evento renal adverso mayor, en comparación con 1211 de 7860 pacientes (15.4%) en el grupo de solución salina (odds ratio marginal, 0.91; intervalo de confianza del 95% [ IC], 0,84 a 0,99; odds ratio condicional, 0,90; IC del 95%, 0,82 a 0,99; P = 0,04). La mortalidad hospitalaria a los 30 días fue del 10,3% en el grupo de cristaloides equilibrados y del 11,1% en el grupo de solución salina (P = 0,06). La incidencia de la nueva terapia de reemplazo renal fue de 2.5% y 2.9%, respectivamente (P = 0.08), y la incidencia de disfunción renal persistente fue de 6.4% y 6.6%, respectivamente (P = 0.60). Por lo tanto, el uso de soluciones cristaloides balanceadas se asocio con menor casos del resultado compuesto final.

Otro estudio, denominado SALT-ED también publicado en el NEJM en el 2018 busco similarmente evaluar el uso de cristaloides balanceados versus solución salina en la sala de emergencia en pacientes que posteriormente fueron admitidos fuera de la UCI. Nuevamente, en este caso se utilizo un resultado final compuesto que consistió en una combinación de muerte hospitalaria y duración de la hospitalización definida como el número de días vivos y fuera del hospital entre la visita índice al departamento de emergencias y 28 días después.

Basado en un total de 13.347 pacientes incluidos en el estudio a recibir alguno de los dos tratamientos no se observaron diferencias en el resultado final entre los grupos.

Pasemos ahora a los agentes presores. Dichos agentes son recomendados de acuerdo con la guía del Surviving Sepsis Campaing en caso de falla de resucitación (hipotensión persistente) a pesar de una infusión adecuada de soluciones cristalinas previas. La evidencia reciente de estudios en animales y estudios retrospectivos en humanos ha indicado sin embargo la eficacia de la administración temprana de noradrenalina durante la reanimación del shock séptico. A principios de este año 2019 se publico el resultado del estudio CENSER realizado en Tailandia y que busco evaluar el uso temprano de norepinefrina (iniciado junto a la resucitación de fluidos) versus el uso inicial solitario de resucitación con líquidos cristalinos según lo recomendado en la guía del Surviving Sepsis Campaign en pacientes con shock séptico. En este ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado que inscribió a 310 adultos con sepsis con hipotensión, la administración temprana de noradrenalina resultó en una tasa de control de choque a las 6 horas significativamente mayor que el tratamiento estándar (76.1% vs. 48.4%), respectivamente. Sin embargo, no observo diferencia en la mortalidad, pero si una menor incidencia de edema pulmonar agudo y arritmia con el uso temprano de norepinefrina.

Este estudio demuestra una prueba de concepto de que el uso temprano de noradrenalina conduce control de la presión arterial media mas rápido y sugiere que existe una necesidad de un gran ensayo aleatorio que demuestre la importancia clínica de iniciar el vasopresor junto, antes o durante la reanimación de volumen.

Concluimos con un tema recurrente y no solucionado en lo que se refiere al tratamiento del paciente con shock séptico.  Me refiero al uso de esteroides. La evidencia experimental y clínica sugiere que la sepsis se asocia con una respuesta desregulada del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal que puede involucrar cualquiera de los pasos desde la producción de cortisol hasta el uso de cortisol por las células. El uso de corticosteroides en el tratamiento de pacientes con infecciones graves se ha postulado desde mediados del siglo XX. Sin embargo, su relación beneficio-riesgo, aunque evaluada en numerosos ensayos, sigue siendo controvertida.

En marzo del 2018 se publico en el NEJM el resultado del llamado estudio APROACHSS realizado en Francia.  Este ensayo multicéntrico, doble ciego, y aleatorizado evaluó el efecto del tratamiento con hidrocortisona más fludrocortisona, versus placebo. El resultado primario fue la mortalidad por todas las causas a los 90 días. Los resultados secundarios incluyeron mortalidad al alta de la unidad de cuidados intensivos (UCI) y alta hospitalaria y también al día 28 y día 180. También evaluó el número de días vivos y libres de vasopresores, ventilación mecánica o insuficiencia orgánica. Se incluyeron 1241 pacientes en el estudio encontrándose que la mortalidad por cualquier causa a los 90 días fue de 43 % en el grupo que recibió hidrocortisona mas fludrocortisona y de 49.1 % en el grupo placebo. Una diferencia estadísticamente significativa.

El riesgo relativo de muerte en el grupo de hidrocortisona más fludrocortisona fue de 0,88 (intervalo de confianza del 95%, 0,78 a 0,99). La mortalidad fue significativamente menor en el grupo de hidrocortisona más fludrocortisona que en el grupo placebo al alta de la UCI (35.4% vs. 41.0%, P = 0.04), alta hospitalaria (39.0% vs. 45.3%, P = 0.02) y día 180 (46.6% vs. 52.5%, P = 0.04) pero no en el día 28 (33.7% y 38.9%, respectivamente; P = 0.06). El número de días libres de vasopresores hasta el día 28 fue significativamente mayor en el grupo de hidrocortisona más fludrocortisona que en el grupo placebo (17 frente a 15 días, P <0.001), al igual que el número de días libres de insuficiencia orgánica. (14 frente a 12 días, P = 0,003). El número de días sin ventilador fue similar en los dos grupos (11 días en el grupo de hidrocortisona más fludrocortisona y 10 en el grupo de placebo, P = 0,07). La tasa de eventos adversos graves no fue significativamente diferente entre los dos grupos, pero la hiperglicemia fue más común en el grupo de hidrocortisona más fludrocortisona.

En conclusión:

  1. Sepsis continúa siendo un problema medico de importancia en lo referente a incidencia (que por diversas razones pareciera estar en aumento) y mortalidad la cual continúa siendo elevada y alrededor del 20 %
  2. El diagnostico temprano de sepsis continúa siendo difícil. Los puntajes de qSofa o NEWS aunque no diseñados para identificar al paciente séptico sirven para identificar pacientes con alto riesgo de mortalidad incluyendo aquellos con sepsis potencial.
  3. La medición del acido láctico y su seguimiento durante el tratamiento del paciente séptico hasta los momentos se considera importante pero otros métodos de evaluación de la recuperación del volumen vascular como el tiempo de llenado capilar pueden ser de utilidad a la cabecera del enfermo y sobre todo cuando no se dispone de la determinación de acido láctico sérico.
  4. La resucitación de volumen debe ser de comienzo temprano y en pacientes críticos pareciera ser de mayor beneficio el uso de soluciones cristalinas balanceadas sobre el uso de solución salina.
  5. Igualmente, en términos de la resucitación en pacientes con shock séptico podría ser de utilidad el uso de norepinefrina de manera temprana sin necesidad de esperar por la identificación del paciente con falta de respuesta al final de la resucitación con soluciones cristalinas.
  6. El uso de esteroides continúa siendo una incertidumbre en el manejo del paciente con shock séptico, pero por lo menos podría considerarse en pacientes que tiene una respuesta suboptima a pesar del uso de agentes vasopresores.

 

Referencias:

Goulden R, Hoyle M-C, Monis J y Colaboradores. qSOFA, SIRS and NEWS for predicting inhospital mortality and ICU admission in emergency  admissions treated as sepsis. Emerg Med J 2018;35:345–349.

Usman OA y colaboradores. Comparison of SIRS, qSOFA, and NEWS for the early identification of sepsis in the Emergency Department. American Journal of Emergency Medicine 37 (2019) 1490–1497.

Hernandez G y  colaboradores. Effect of a Resuscitation Strategy Targeting Peripheral Perfusion Status vs Serum Lactate Levels on 28-Day Mortality Among Patients With Septic Shock The ANDROMEDA-SHOCK Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;321(7):654-664. doi:10.1001/jama.2019.0071.

Semler MW y colaboradores. Balanced Crystalloids versus Saline in Critically Ill Adults. N Engl J Med 2018; 378:829-839.

Self WH y colaboradores. Balanced Crystalloids versus Saline in Noncritically Ill Adults. N Engl J Med 2018; 378:819-828.

Permpikul C y colaboradores. Early Use of Norepinephrine in Septic Shock Resuscitation (CENSER). A Randomized Trial. Am J Resp Crit Care Med 2019; 199 (9): 1097-1105.

Annane D y colaboradores. Hydrocortisone plus Fludrocortisone for Adults with Septic Shock. New Engl j Med 2018; 378:809-18.

 

La Frase de la Semana:

Esta semana la tomamos de Jean-Paul Sartre nacido el 21 de junio de 1905 en París, Francia, y fallecido el 15 de abril de 1980 en París. Fue novelista, dramaturgo y exponente francés del existencialismo, una filosofía que aclama la libertad del ser humano individual. Fue galardonado con el Premio Nobel de Literatura en 1964, pero lo rechazó.

La Frase dice:

“Como todos los soñadores, confundí el desencanto con la verdad”

Share this post

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *


SUSCRÍBETE A NUESTRO NEWSLETTER

Ingresa tu correo electrónico para recibir las más recientes noticias.


Respetamos tu privacidad.

Subscribe!