EP 163. Linezolid: Tratamiento oral de bacteriemia por S. aureus

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El tema de S. aureuses uno recurrente en la practica infectológica y por ende en este podcast. En el caso especifico de la bacteriemia asociada a este microorganismo, la misma se asocia con una morbilidad importante, una alta tasa de complicaciones y una mortalidad estimada entre 20-40 %.

El concepto tradicional de tratamiento de la bacteriemia por S. aureus contempla el uso fundamentalmente de antibioticoterapia endovenosa.  Sin embargo, ciertos estudios recientes, como por ejemplo el estudio POET publicado en el 2018 en el NEJM han demostrado que es posible completar por lo menos el tratamiento antibióticos con formulaciones orales luego de una estabilización inicial con antibióticos endovenosos en pacientes seleccionados con endocarditis izquierda. Ustedes pueden encontrar una discusión mas amplia de este estudio en nuestro episodio 126 publicado el dos de septiembre del 2018.

En esta oportunidad quiero mencionarles un estudio publicado en la revista científica Clinical Infectious Diseases este año (con publicación en line de finales del 2018) por un grupo de investigadores del Hospital Universitario de Vall d’Hebron y la Universidad Autónoma de Barcelona. El estudio implica la transición temprana a linezolid oral en pacientes de bajo riesgo con infección del torrente sanguíneo por S. aureus. Este es un estudio de cohorte con un apareo con puntaje de propensión. Recordemos que

El puntaje de propensión (PSM) es una técnica de emparejamiento (matching) estadístico que intenta estimar el efecto de un tratamiento, política u otra intervención contabilizando las co-variables que predicen recibir el tratamiento.

Este estudio se realizo entre el 2013 y 2017 y en el mismo se incluyeron pacientes adultos (definidos como de 18 años o mas) con bacteriemia mono-microbiana por S. aureus. Se excluyeron pacientes con infección complicada o infección osteoarticular. Se definió infección complicada como: persistencia de la positividad de los hemocultivos por 3 o mas días desde le inicio del tratamiento adecuado (incluyendo el control de la fuente de la infección), desarrollo de tromboflebitis séptica, endocarditis infecciosa, infección de aneurisma arterial, infección de prótesis arterial, o presencia de otro foco metastatico a distancia antes de concluir la terapia parenteral y/o la infección de cualquier dispositivo infectado que no podía ser removido en los primeros 3 días de tratamiento. Se excluyen también pacientes que no fueron cambiados a terapia oral entre el tercero y en noveno día de comenzar la terapia antibiótica, pacientes que fueron cambiados a otra terapia oral que no fuera linezolid o pacientes que tenían información incompleta de seguimiento.

Los pacientes entonces fueron divididos en dos grupos según el tratamiento a recibir: el grupo de tratamiento estándar que recibió terapia endovenosa durante todo el curso de tratamiento. Y el grupo de tratamiento con linezolid oral que recibiría tratamiento estándar inicial y en los cuales se hizo transición a terapia oral con linezolid, a dosis de 600 mg cada 12 horas, entre el día 3 y 9 del inicio de tratamiento endovenoso.

La decisión de cambiar a terapia oral fue hecha individualmente en cada paciente y basado en el criterio del medico tratante.

El objetivo de análisis primario fue el relapso a los 90 días (recurrencia de hemocultivos positivos con S. aureus o presencia de foco distante de infección debido a S. aureusmicrobiológicamente confirmada)

Se evaluaron dos objetivos secundarios: 1. Mortalidad por cualquier causa en los primero 30 días desde el hemocultivo índice y 2. Duración de la permanencia hospitalaria a partir del diagnostico del hemocultivo índice.

Durante el período de estudio, se identificaron 381 pacientes con bacteriemia por S. aureus y de ellos 152 pacientes (40 %) cumplieron los criterios de elegibilidad. De estos, 45 pacientes fueron cambiados a  linezolid oral (grupo linezolid) una vez cumplido parte de tratamiento endovenoso. Cumpliendo con una proporción 2:1 para el análisis, 90 otros pacientes que cumplieron solo tratamiento endovenoso tradicional fueron utilizados para el análisis pareado con puntaje de propensión.

Las características basales de los 2 grupos emparejados estaban generalmente equilibradas, excepto que los pacientes en el grupo de linezolid tenían menos probabilidades de tener enfermedad renal crónica (4.4% vs 22.2%). Aunque estadísticamente no significativo, el grupo de tratamiento antibiótico tradicional presentó una mayor proporción de pacientes en hemodiálisis y con condiciones que predisponen a la endocarditis, presencia de injertos endovasculares, dispositivos ortopédicos, shock séptico, fuente desconocida de la bacteriemia y ausencia de consulta con el servicio de infectologia.

Se obtuvieron hemocultivos de seguimiento de los 45 pacientes (100%) en el grupo de linezolid y los 89 pacientes (98,9%) en el grupo de tratamiento tradicional (TT). La ecocardiografía transtorácica o transesofágica se realizó en 16 pacientes (35,6%) en el grupo de linezolid y en 50 pacientes (55,6%) en el grupo de TT.

En el grupo de TT, la terapia definitiva prescrita con mayor frecuencia para las 78 infecciones por S. aureus susceptibles a la meticilina fue cloxacilina (41 pacientes [52,6%]), seguida de cefazolina (21 pacientes [26,9%]), β-lactamico / combinaciones de inhibidores de la β-lactamasa (8 pacientes [10.3%]), carbapenems (4 pacientes [5.1%]), daptomicina (2 pacientes [2.6%]), cefepima (1 paciente [1.3%]) y teicoplanina (1 paciente [1.3%]). Para las 12 infecciones por S. aureus resistente a meticilina (SAMR) en el grupo de TT, las terapias definitivas prescritas con mayor frecuencia fueron daptomicina (8 pacientes [66,7%]), vancomicina (2 pacientes [16,7%]) y linezolid intravenoso (2 pacientes [16,7%]).

La mediana de la duración del tratamiento antibiótico apropiado fue de 15 días en ambos grupos (14-16 días en el grupo de linezolid y 14-19 días en el grupo de TT). La mediana del intervalo entre el primer hemocultivo positivo y el inicio de un tratamiento antibiótico apropiado (generalmente un β-lactámico antiesfilocócico, vancomicina o daptomicina) fue de 0 días en ambos grupos. El intervalo medio entre el inicio del tratamiento antibiótico apropiado y el cambio oral a linezolid fue de 7 días con un rango 6–8 días. Ninguno de los pacientes en el grupo de linezolid presentó eventos adversos que los obligaran a interrumpir el tratamiento oral.

Después del emparejamiento del puntaje de propensión, hubo 1 (2.2%) y 4 (4.4%) recaídas dentro del período de seguimiento de 90 días en el grupo de linezolid y el grupo de TT, respectivamente y no se observo diferencia en la recaída de 90 días entre los grupos después del análisis de supervivencia de riesgo competitivo (P = 0,83).

De estas 5 recaídas, 1 paciente (20%) falleció dentro de los 90 días de seguimiento de la recaída, debido a una endocarditis valvular protésica temprana con infección del injerto aórtico. En el episodio inicial de bacteriemia en este paciente que falleció fue diagnosticado como infección de catéter y tratado durante 28 días con TT. La única recaída en el grupo de linezolid se debió a una tromboflebitis séptica con el episodio inicial de S. aureus bacteriemia diagnosticado como relacionado con el catéter y tratado durante 15 días. Dos de las 5 recaídas presentaron una infección de piel y tejidos blandos como la fuente sospechada de la bacteriemia inicial con las fuentes de las recaídas identificadas como osteoarticulares. La recaída restante tenía una fuente asociada a sonda vesical en el episodio inicial de bacteriemia y en la recaída.

Con respecto a los objetivos secundarios, la mortalidad en los primeros 30 días desde el inicio del tratamiento fue de 1 (2.2%) vs 12 (13.3%) muertes. Esta diferencia en favor de linezolid no fue estadísticamente significativa (P = .08). En el análisis de los factores de riesgo asociados con la mortalidad por todas las causas a los 30 días, después del ajuste por posibles factores de confusión, el cambio oral temprano a linezolid se asoció con una disminución en la mortalidad a los 30 días (OR, 0.1 IC 95% .0 – .9 y un valor P = .04).  Los factores adicionales que permanecieron asociados con la mortalidad a los 30 días en el modelo multivariable fueron el índice de comorbilidad de Charlson y la cirrosis hepática.

En relación con el segundo objetivo secundario analizado, el tiempo de permanencia hospitalaria, La mediana de la estancia hospitalaria después del cultivo índice fue de 8 días (Rango Intercuartil, 7-10 días) en el grupo de linezolid y 19 días (rango intercuartil, 15-30) en el grupo de TT (P <.01).

Este estudio se suma a otros estudios previos que indican que el uso de antibióticos orales para complementar el tratamiento endovenoso de infecciones que se asocian con bacteriemia puede constituirse en una alternativa segura.

En el caso especifico del linezolid mencionemos que el linezolid es una oxazolidinona bacteriostática que inhibe el inicio de la síntesis de proteínas en el ribosoma 50S.

Linezolid  ha sido comparado con vancomicina para la bacteriemia por S. aureus en varias series de casos y cohortes de observación.

En un reporte publicado en el 2005, se agruparon y analizaron cinco estudios aleatorios que compararon linezolid con vancomicina, centrándose en los 144 adultos con bacteriemia por S. aureus, que fue secundaria en > 70% de los pacientes. Las variables de eficacia fueron la curación clínica de la infección primaria, el éxito microbiológico (erradicación de S. aureus de la sangre o la presunta erradicación basada en la curación clínica de la infección primaria), la supervivencia y los predictores de resultados identificados por regresión logística multivariada.

En este estudio, de 99 pacientes clínicamente evaluables, la infección primaria se curó en 28 (55%) de 51 receptores de linezolid y 25 (52%) de 48 receptores de vancomicina [odds ratio (OR) para la cura con linezolid versus vancomicina, 1.12; Intervalo de confianza (IC) del 95%, 0,51–2,47]. No hubo diferencias entre los grupos en el metanálisis (OR, 1,16; IC del 95%, 0,5 a 2,65). De 53 pacientes evaluables con bacteriemia por S. aureus resistente a meticilina (SAMR), se produjo curación clínica en 14 (56%) de 25 receptores de linezolid y 13 (46%) de 28 receptores de vancomicina (OR, 1.47; IC 95%, 0.50– 4.34). El éxito microbiológico se produjo en 41 (69%) de 59 receptores de linezolid y 41 (73%) de 56 receptores de vancomicina (OR, 0,83; IC 95%, 0,37–1,87). Cincuenta y cinco (74%) de 74 receptores de linezolid sobrevivieron versus 52 (74%) de 70 receptores de vancomicina (OR, 1.00; IC 95%, 0.47–2.12). En el análisis multivariante, el grupo de tratamiento no fue un predictor significativo de curación clínica o supervivencia.

En un ensayo aleatorio abierto prospectivo de tratamiento de salvamento para pacientes con bacteriemia persistente por S. aureus y publicado en el 2009, se estudiaron 35 pacientes con bacteriemia por S. aureus meticilino- resistente (SAMR). La respuesta microbiológica temprana (es decir, resultados negativos para el hemocultivo de seguimiento dentro de las 72 horas) fue significativamente mayor en el grupo de terapia de rescate basada en linezolid que en el grupo de comparación (75% frente a 17%; p= 0.006). Agregar aminoglucósidos o rifampicina a la vancomicina no tuvo éxito en el tratamiento de ninguno de los pacientes, mientras que la terapia basada en linezolid dio una tasa de éxito de recuperación del 88% (p= 0.001). La tasa de mortalidad relacionada con S. aureus fue menor para los pacientes tratados con un régimen de rescate de linezolid que para los pacientes tratados continuamente con un régimen basado en vancomicina (13% frente a 53%; p = 0.030)

Otro estudio similar fue publicado en el 2012 en la revista científica Journal of Infection. En este estudio se incluyeron 90 con bacteriemia persistente por SAMR a pesar de tratamiento con vancomicina por lo menos 5 días. De estos, 38 (42%) se clasificaron como grupo de rescate basado en linezolid y los 52 restantes (58%) como grupo de terapia basada en glucopéptidos. La duración de la bacteriemia persistente (mediana de 16 días frente a 10 días; P = 0,008) fue mayor en el grupo de rescate basado en linezolid que en el comparador. Sin embargo, la mortalidad a los 30 días (11% vs. 25%; P = 0.08) tuvo una tendencia a ser más baja en el grupo de rescate basado en linezolid que en el comparador. Los modelos de regresión logística con ajuste de co-variables y análisis utilizando puntajes de propensión también revelaron que el rescate basado en linezolid mostró una tendencia a tener mejores resultados que el comparador, aunque esto no alcanzó ninguna significación estadística (OR 0,31; IC del 95%: 0,03 a 2,95 y OR 0,19; IC del 95%: 0.01–3.39, respectivamente).

En el caso de este estudio que describimos en nuestro programa de hoy, debemos mencionar que los resultados, aunque interesantes y en concordancia con los otras investigaciones que acabamos de mencionar debe ser tomados con cuidado por ser un estudio observacional, en donde las decisiones terapéuticas fueron tomadas por los médicos tratantes y en las que a pesar de los esfuerzos de los investigadores existieron desbalances en ciertos factores de riesgo entre grupos (Insuficiencia renal por ejemplo) además de los posibles factores de confusión potencialmente no incluidos en el análisis. Aunque, lo ideal seria un estudio aleatorio amplio que evalué estos esquemas de transición a terapia oral, lo cierto que ello por los momentos luce lejano. En el mientras tanto, los clínicos tenemos que tomar decisiones. Creo que uno puede concluir que en cierto selectos grupos de pacientes con bacteriemia por S. aureusno complicada la transición a terapia oral con linezolid de ser necesaria podría ser considerada con cierta confianza.

 

Referencias:

Rein Willekens y colaboradores. Early Oral Switch to Linezolid for Low-risk Patients With Staphylococcus aureus Bloodstream Infections: A Propensity-matched Cohort Study. Clin Infect Dis 2019; 69 (3): 381-7

Shorr AF y colaboradores. Linezolid versus vancomycin for Staphylococcus aureus bacteraemia: pooled analysis of randomized studies. J Antimicrob Chemother 2005; 56: 923-929.

Hee-Chang, J y colaboradores. Salvage Treatment for Persistent Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia: Efficacy of Linezolid With or Without Carbapenem. Clin Infect Dis 2009; 49: 395-401.

Park HJ y colaboradores. Efficacy of linezolid-based salvage therapy compared with glycopeptide-based therapy in patients with persistent methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. J Infect 2012; 65 (6): 505-12.

 

La Frase de la Semana:

La tomamos de Albert Camus periodista, escritor y filosofo de origen francés, nacido en Algeria el 7 de noviembre de 1913 y fallecido trágica y tempranamente en un accidente automovilístico el 4 de Enero de 1960 y merecedor del premio nobel de literatura en 1957. Su aporte filosófico se basa en lo que se puede mencionar como dos ideas gemelas —el concepto del absurdo y la noción de revuelta— que lo hicieron famoso. El Absurdo puede definirse como una tensión u oposición metafísica que resulta de la presencia de la conciencia humana, con su demanda cada vez más apremiante de orden y sentido en la vida, en un universo esencialmente sin sentido e indiferente. Camus consideraba que el Absurdo era una característica fundamental e incluso definitoria de la condición humana moderna. La noción de revuelta se refiere tanto a un camino de acción resuelta como a un estado mental. Puede tomar formas extremas como el terrorismo o un egoísmo imprudente y desenfrenado (ambos rechazados por Camus), pero básicamente, y en términos simples, consiste en una actitud de desafío heroico o resistencia a lo que oprime a los seres humanos.

La frase dice:

“He comprendido que hay dos verdades, una de las cuales jamás debe ser dicha”

 

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