EP 162. Plasmodium vivax

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Esta semana hablamos de Plasmodium vivax: epidemiología, zonas endémicas, tratamiento de la infeccion aguda y tratamiento radical a proposito de artículos de reciente publicación en la revista científica Lancet.

Plasmodium vivax es una de los cinco parásitos que han sido reconocidos por causar malaria en humanos (los otros P. falciparumP. ovale, P. malariae y P. kowlesi). En general la carga de la enfermedad malarica ha disminuido desde el año 2000. La mortalidad asociada ha descendido un 50 % y la incidencia un tercio. Gran parte de este logro se ha concentrado en la actividad contra el P. falciparum dado que es el que concentra la mayor prevalencia de casos y letalidad. De tal manera que, aunque el Plasmodium vivax tiene una distribución geográfica mayor y potencialmente puede poner a riesgo a un numero mayor de individuos solo un 3 % aproximadamente del presupuesto de investigación se vierte sobre P. vivax.

Obviamente que, para cualquiera de las especies de malaria, el conocer su distribución geográfica precisa es un paso importante en la planificación de los esfuerzos por controlar y/o erradicar la enfermedad.

Este año, investigadores del Malaria Atlas Project de la Universidad de Oxford ha publicado mapas espaciales y temporales de alta resolución sobre la prevalencia, incidencia y mortalidad de ambos, P. falciparum y P. vivax a nivel mundial entre el 2000 y 2017. Estos dos parásitos son riesgo de infección y enfermedad para un estimado de 2500 millones de personas a nivel mundial.

En el caso del P. falciparum, el estudio confirma el descenso rápido de la carga de la enfermedad entre el 2005 y el 2017 identificando un descenso de la incidencia de 27.9 % y de la mortalidad de 42.5 % a pesar del incremento de la población en las zonas endémicas. Esto es en números absolutos una disminución de casos de 232.3 millones en el 2005 a 193.9 millones en el 2017 y en lo referente a muertes una disminución de 925.800 casos en el 2005 a 618.700 para el 2017. La zona geográfica de mayor contribución a esta casuística continúa siendo el África subsahariano, donde el 90 % de la población vive en área de riesgo, siendo que esta región aporto el 79.4 % de los casos y el 87.6 % de las muertes en el 2017.

En el caso del P. vivax se concluyo que la carga de la enfermedad también disminuyo entre el 2000 y el 2017 con una incidencia 41.6 % menor, es decir  que fue de 24.5 millones de casos en el 2000 a 14.3 millones de casos en el 2017. En el caso de la región de las Américas la reducción en el numero de casos fue del 56.8 %, El sureste asiático declino en 50 .5 % y la región del pacifico occidental en 51.3 %. Sin embargo, la tasa de descenso se ha paralizado en los últimos cinco años en muchos países e incluso incrementados en otros que han manifestado inestabilidad política o económica.

Existen variaciones importantes en la biología de P. vivax y P. falciparum que hacen que sus epidemiologías sean claramente diferentes siendo más evidente la capacidad del P. vivax de causar recaídas semanas o meses después de una infección primaria por activación de parásitos latentes en el estadio hepático, conocidos como hipnozoitos y que constituyen un reservorio de infección.  Ese reservorio en el área hepática permite nuevas infecciones de la sangre y reaparición de sintomatología clínica lo cual puede contribuir a la transmisión posterior. Debido a este reservorio también se puede explicar que los ataques clínicos puedan ser apreciados en periodos de estaciones que seria inhóspitas para los mosquitos como por ejemplo el invierno en ciertas zonas geográficas templadas como la península de Corea.

Pero también existen diferencias en la dinámica de la etapa sanguínea que impacta la epidemiología de P. vivax. La inmunidad natural se adquiere a una edad más temprana que contra P. falciparum, lo que hace que los bebés sean el grupo de riesgo primario para la malaria vivax severa en entornos muy endémicos mientras que, en entornos de baja transmisión, todos los grupos de edad aparecen en riesgo de enfermedad grave. La propensión a que P. vivaxinvada células sanguíneas jóvenes (reticulocitos) y su capacidad de migrar más allá de los senos venosos produce niveles relativamente bajos de parasitemia. Incluso en entornos de baja transmisión, la mayoría de las infecciones parecen ser microscópicamente subpatentes y asintomáticas. Pero no debemos dejarnos confundir por esto y creer que la enfermedad es benigna. Esta infección tiene una morbilidad significativa y puede ser causante de malaria grave y de muertes.

En todo caso y de manera que podría causar sorpresa las terapias primarias contra el P. vivax, la cloroquina y la primaquina, han estado en uso continuo desde 1952, a pesar del empeoramiento de la resistencia a la cloroquina y la dificultad operativa para el uso de la primaquina, en muchas de las zonas endémicas.

En áreas donde se sabe que P. vivax es sensible a la cloroquina (CQ), el tratamiento recomendado para la malaria no complicada es de 3 días de CQ o un tratamiento combinado de artemisinina, en ambos casos seguido de 14 días de primaquina (siempre que el individuo afectado no tenga deficiencia de G6FD). Por lo tanto, la CQ sigue siendo un tratamiento de primera línea en la mayoría de las partes del mundo debido a su amplia disponibilidad, bajo costo y larga vida media de eliminación terminal. Sin embargo, en áreas palúdicas co-endémicas, esto implica un enfoque de tratamientos separados para P. falciparum y P. vivax.

Los fármacos antipalúdicos más utilizados (mefloquina, atovacuona + proguanil, halofantrina, piperaquina, artesunato,  y pironaridina)  muestran buena eficacia contra P. vivax resistente a la cloroquina  según reportes de estudios clínicos, toda vez que tienen actividad contra las etapas asexuales del P. vivax. Sin embargo, los antifolatos (pirimetamina, proguanil, sulfonamida) no son recomendados porque actúan lentamente y son vulnerables al rápido desarrollo de la resistencia.

Las terapias combinadas de artemisinina por su parte son el tratamiento de elección para P. vivaxresistentes a la cloroquina.

En caso de tratamiento de las infecciones severas por P. vivax se recomienda, o ha extendido el uso, de  artesunato parenteral, dados lo buenos resultados de dicho tratamiento en estudios sobre formas severas de P. falciparum aunque no se han desarrollado estudio similares específicos para P. vivax. Si el artesunato no esta disponible se recomienda artemether o en su defecto quinina.

En los casos de este parasito, el tratamiento debe contemplar la utilización de drogas que puedan eliminar también las formas hepáticas o hipnozoitos y por mas de 60 años la droga de elección ha sido la primaquina que es una 8-aminoquinolina. Se ha determinado que el determinante fundamental en el éxito de este tratamiento lo constituye la dosis total y no necesariamente el tiempo de tratamiento o la dosis diaria del mismo.

Por lo general se recomienda la dosis 0.25 mg/kg/día (equivalente a 3.5 mg/kg de dosis total) y en algunos países se utiliza la dosis de 0.5 mg/kg de peso por día (equivalente a 7 mg/kg de dosis total) debido al alto riesgo de relapso.

Pero esta droga tiene el problema que puede causar hemolisis importante en pacientes que tiene deficiencia de glucosa-6 fosfato-deshidrogenasa (G6FD) y este riesgo de hemolisis también aumenta con la dosis administrada (mayor dosis, mayor riesgo). Esta deficiencia ocurre en unos 400 millones de personas y en las zonas de riesgo de infección malarica la prevalencia varia entre menos de 1 pero hasta tan alto como 30 %. Por lo tanto, se recomienda evaluar la existencia de esta condición antes del inicio del tratamiento. Como podemos imaginar dicha prueba no esta ampliamente disponible en las zonas de riesgo y a pesar de la existencia de ciertas pruebas rápidas de administración a la cabecera del enfermo, las llamadas point-of -care, las mismas no son muy confiables. Ello limita de manera practica en muchos casos o zonas el uso extendido de este tratamiento de erradicación o terminal. El otro problema con la primaquina es el de tolerancia.

Esta semana ha sido publicado en la revista científica Lancet un estudio sobre el uso de primaquina para la cura radical del P. vivax en el que se utilizo un curso corto de primaquina de 7 días (en contraposición al tradicional de 14 días).  Como hemos mencionado, se ha determinado que la dosis total es el elemento de importancia en este tratamiento así que los investigadores usaron dosis de 1 mg/kg/d por 7 días y lo compararon en un estudio multicentrico, aleatorio y placebo control con diseño de no inferioridad con el curso tradicional de 0.5 mg/kg/día por 14 días o con placebo (es decir tres grupos de “tratamiento”). Esta nueva dosis utilizada es 4 veces mayor de la original en los regímenes de 14 días y dos veces la recomendad en áreas de altos niveles de relapso de enfermedad.

El estudio se llevo a cabo en Afganistán, Etiopia, Indonesia y Vietnam entre julio del 2014 y noviembre del 2017. Se incluyeron 2336 pacientes y los mismos debían ser mayores de 6 meses, no debían tener enfermedad grave ni deficiencia de glucosa-6 fosfato deshidrogenasa.

La tasa de incidencia de la malaria por P. vivax sintomática recurrente fue de 0.18 (IC 95% 0.15 a 0. 21) recurrencias por persona-año para 935 pacientes en el grupo de primaquina de 7 días y 0.16 (0.13 a 0 · 18) para 937 pacientes en el grupo de primaquina de 14 días, una diferencia de 0.02 (–0.02 a 0.05, p = 0 · 345). Para 464 pacientes en el grupo placebo fue de 0.96 (IC 95% 0. 83 a 1.08) recurrencias por persona-año. La tasa de incidencia de efectos adversos en los 42 días de haber iniciado el tratamiento fue de nueve (1.0%) de 935 pacientes en el grupo de 7 días, uno (0.1%) de 937 en el grupo de 14 días y ninguno de 464 en el brazo de control. Cuatro de los eventos adversos graves fueron hemólisis significativa (tres en el grupo de 7 días y uno en el grupo de 14 días).

Los autores concluyen que el tratamiento no fue inferior al estándar de 14 días y fue en general bien tolerado.

Pero este resultado no resuelve el problema. Excepto por el hecho de que disminuir los días de tratamiento puede contribuir a una mejor adherencia al medicamento y que se confirma que dosis mas altas por menos días pueden ser suficientes para tratar efectivamente (lo cual puede ser considerado u punto a favor). Pero, sigue sin resolverse el problema de la hemolisis debido a la deficiencia de G6FD (también considerada dependiente de la dosis) ya que este estudio específicamente excluyo a los pacientes con deficiencia de esta enzima y aun así tuvieron problemas de hemolisis (el mas grave de los cuales fue en un pacientes con la mencionada deficiencia enzimática que no había sido identificado apropiadamente como tal y fue incluido en el estudio).

Recordemos antes de terminar que existe una segunda droga disponible desde el 2018 para tratamiento radical que es la Tafenoquina. Esta tiene la ventaja de poseer una vida media prolongada que permite el tratamiento con dosis única, pero sigue teniendo el mismo inconveniente de poder producir hemolisis en pacientes con deficiencia de G6FD y por lo tanto como condición de uso debe realizarse prueba de determinación de esta deficiencia antes de su administración lo cual nos deja en el mismo problema de su difícil administración en zonas endémicas sin los adecuados recursos de laboratorio.

Les recuerdo que en nuestros episodios  90 y 142 también hablamos de malaria y pueden obtener información complementaria sobre este tema en ellos (entrando en el link proporcionado)

 

Referencia: 

Baird JK y colaboradores. Diagnosis and Treatment of Plasmodium vivax Malaria. Am J Trop Med hyg 2016; 95 (supp 6): 33-51.

Battle KE y colaboradores. Mapping the global endemicity and clinical burden of Plasmodium vivax, 2000–17: a spatial and temporal modelling study. Lancet 2019; 6736 (19) 31096-7.

Weiss DJ y colaboradores. Mapping the global prevalence, incidence, and mortality of Plasmodium falciparum, 2000-17: a spatial and temporal modelling study. Lancet 2019; S0140-6736 (19) 31097-9.

Taylor WRJ y colaboradores. Short-course primaquine for radical cure of plasmodium vivax malaria: a multi center, randomized, placebo-controlled non inferiority trial. Lancet 2019.S0140-6736 (19) 31285-1.

Frase de la Semana:

La tomamos del poeta español Antonio Gamoneda quien nació en Oviedo el 30 de mayo de 1931. Habiendo tenido un padre poeta que murió a temprana edad se dice que Antonio Gamoneda aprendió a leer durante la Guerra Civil Española cuando las escuelas estaban cerradas sumergiéndose en los poemas de su padre. Fue galardonado en el 2006 con el Premio Reina Sofía y El Premio Cervantes que son los honores mas alto que se conceden en la literatura española.

La frase dice:

 “Estoy desnudo ante el agua inmóvil. He dejado mi ropa en el silencio de las ultimas ramas. Esto era el destino: llegar al borde y tener miedo de la quietud del agua”

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