Dos es mejor que uno

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Las infecciones causadas por Klebsiella pneumoniae  productoras de carbapenemasas se encuentran en aumento en numero y regiones geográficas involucradas y se ha convertido en una de las causas más importantes de infecciones asociadas al uso del sistema de salud.  Inicialmente la resistencia a carbapenemicos se describió como producto de un incremento en la producción de B-lactamasas AmpC o presencia de betalactamasas de espectro expandido en asociación con la presencia de un defecto de las porinas.  Más recientemente el principal mecanismo involucrado es al presencia de carbapenemasas. Estas enzimas se encuentran presentes en plásmidos transferibles y son capaces de hidrolizar prácticamente todos los antibióticos beta-lactamicos.

 

Las carbapenemasas se pueden clasificar en Clase A, B, o D basado en la composición de aminoácidos y en la presencia de Serina en su centro activo (clase A o D) o de zinc (clase B).

 

La Klebsiella pneumoniae carbapenemasa (KPC) fue inicialmente descrita en USA y posteriomente se extendió en diversos países de Europa en dispersión clonal a partir del 2005-2006. Es una enzima clase A. Actualmente se reconocen nueve variantes (KPC-2 – KPC 10) siendo las KPC -2 y 3 las más frecuentemente reportadas.

 

La metalo-beta-actamasas (clase B) están representadas por VIP, IMP y New Delhi (NDM). Estas carbapenemasas fueron inicialmente descritas como IMP en Serratia marcensens en Japón y luego en E. coli Grecia en el 2001. NDM se identificó inicialmente en Klebsiella pneumoniae enSuecia en el 2009. Fue aislada a partir de un pacientes que había recibido tratamiento médico en India (de allí el nombre de New Dehli).

 

Las Carbapenemasa Clase D esta representada por OXA-48 ha sido reportada en Klebsiella pneumoniae en Turquía y de allí se ha extendido en países del Mediterráneo y ha causado brotes en el norte de Europa.

 

De acuerdo con la data del Center for DiseaseControl and Prevention en los Estados Unidos el porcentaje de enterobacterias resistentes a carbapenemicosse ha incrementado de un 1.2 % en el 2001 a 4.2 % en el 2011. La mayor proporción se ha observado en Klebsiella spp. del 1.6 al 10.4 % en el mismo periodo de tiempo. La data Europea muestra que las tasas de Klebsiella pneumonie resistente a carbapenemicosen 2010 variabaentre 0.2 % en Alemania, 15. 8 %  en Italia y hasta59.5 % en Grecia con las tasas más altas en países del Sur de Europa. 
estas infecciones son además muy preocupantes porque la mortalidad asociada a ellas es alta: entre 18 y 48 % dependiendo del tipo de tratamiento.

 

El tratamiento de las infecciones causada por estas bacterias es complicado y no se ha determinado una opción óptima debido a su característica de ser esencialmente multiresistentes lo cual hace que las opciones sean limitadas ( tigeciclina,  colisistina, aminoglucosidos, fosfomicina, etc) .  Una de los elementos de tratamiento que se discute es el del uso monoterapia vs terapia combinada. La data actual sugiere que el tratamiento combinado es más eficiente (aunque no óptima).

 

En este respecto,  la revista Clinical Microbiology and Infection de la Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas ha publicado un articulo en su edición de Febrero del 2016, donde se discute la actividad bactericida y sinergistica de un régimen de doble carbapenemicos en el tratamiento de infecciones causadas por Klebsiella pnuemoniae productora de carbapenemasas.

El primer autor del estudio es A. Oliva. Los autores pertenecen al Departamento de Salud Pública y Enfermedades Infecciosas de la Universidad de la Sapienza en Roma, Italia.

 

El estudio incluyo una población de 15 pacientes con infecciónintrahospitalaria con KPC los cuales fueron tratados con una combinación de dos carbapenemicos: Ertapenem 1 gr q 24 horas y Meropenem 2 gr intravenosos cada  8 horas en infusión de 3 horas.

 

La respuesta clínica y microbiológica se evaluó a los 5 días de iniciado el tratamiento y la respuesta clínica / microbiológica de definió como resolución de los síntomas de infección y / o negatividad de los cultivos a partir del 5 día. Otra reevaluación se realizó después de 60 días de completado el tratamiento (aunque en esta última solo se realizaron cultivos si había algún indicio de infección).

 

Los Estudios microbiológicos se realizaron utilizando elsistema VITEK-2 y método de microdilución en caldo (BMD). Se realizaron estudios de sinergismo in vitro en 14 de las cepas con diferentes concentraciones de Ertapenem, Meropenem solos y en combinación.

 

Los estudios de time-kill utilizaron un inóculo inicial de 5 X 105 UFC / mL. Se definió actividad bactericida si había una reducción ≥ 3 Log10UFC / mL del contaje bacteriano inicial.  Se definió como sinergismo como un decremento de ≥ 100 veces en la UFC / mL entre la combinación de antibióticos y el activo individual más activo después de 24 horas.

 

Resultados:

 

En total se evaluaron 15 pacientes en los que se utilizó un tratamiento con doble carbapenemicos porque tenían cepas resistentes a colisistina o esta no se podía utilizar debido a insuficiencia renal.  Los estudios microbiológicos se realizaron en 14 cepas.  8 pacientes tenían infección urinaria, 2 infecciones de la piel y tejidos blandos 2 prótesis intravasculares y 1 neumonía. Dos de los pacientes tenían mas de un foco de infección identificado.  5 de los pacientes (33.3 %) tenían bacteremia asociada al proceso infeccioso.    El tiempo medio de uso de tratamiento combinado fue 15 días (rango 7-150 días). La respuesta clínica fue de 80 % (12/15 pacientes) con una mortalidad global de 6.7 % (1/150).  2 de 15 pacientes (13.3 %)  tuvieron recurrencia de la misma infección durante los 60 días de seguimiento.

 

Sinergismo (total o parcial) se apreció en 11/14 (78.6% ) de las cepas con el método de checkerboard.

 

Los estudios de time-kill demostraron efecto bactericida a las 24 horas a concentraciones de 1 x MIC MEM +1 x MIC ERT en 12/14 cepas – 85.7 %  y en 14/14 cepas – 100 % a 2 x MIC MER + 1 MIC ERT.

 

Conclusiones:

 

1.     Desafortunadamente no existen estudios de alta calidad que permitan concluir si el uso combinado de antibióticos es mejor a la monoterapia en el tratamiento de Gram negativos.

2.     En le caso particular de Enterobacterias resistentes a carbapenemicos no es de esperar una respuesta en el futuro cercano a través de estudios randomizados así que tenemos que tratar de racionalizar  y sacar información potencialmente útil de estudios de menor calidad (observacionales, retrospectivos, etc.).

3.     El presente estudio tiene la particularidad de incluir resultados clínicos y microbiológicos in vitro.

4.     A pesar de que las cepas eran altamente resistentes a carbapenemicos la respuesta clínica observada en este estudio fue alta. Tradicionalmente se ha considerado que la combinación de dos carbapenemicos podría funcionar solo si el MIC es < 8.

5.     El porque una doble combinación de carbapenemico (específicamente Ertapenem + otro carbapenemico) pudiera funcionar en estos casos no es del todo clara. Se ha sugerido que ertapenem tendría una mayor afinidad por el centro activo de la carbapenemasa y su uso podría saturar estos centros activos permitiendo la actividad deun segundo carbapenemico (en este caso Meropenem)

6.     El presente estudio reporta una actividad bactericida más alta con la combinación de MER y ERT que con la droga usada individualmente y efecto sinérgico con la combinación (no aditivo). Sin embargo las concentraciones a las cuales se observó este efecto sobrepasan por mucho los niveles séricos alcanzadas por estas drogas. Los estudios in vitro sin embargo no pueden considerar el efecto del sistema a inmune en erradicar esta infecciones. La importancia del sistema inmune como colaborador en la resolución de la infección con el uso de una combinación de carbapenemicosha sido sugerido en estudios animales. 

1. Oliva A. et al. Bactericidal and synergistic activity of double-carbapenem regimen for infections caused by carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae. Clin Microbiol Infect 2016. 

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cmi.2015.09.014

 

 

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