Diagnostico de C. difficile en la era de las pruebas moleculares

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La infección por Clostridium difficile se ha convertido en una de las mas importantes infecciones asociadas al sistema de salud en gran parte del mundo, pero especialmente en Norteamérica y Europa. En los Estados Unidos se considera que causa aproximadamente medio millón de casos cada año, afectando el 1 % de los pacientes hospitalizados y atribuyéndosele 29,000 muertes. Los costos asociados a esta enfermedad se calculan en 1.000 y 4.900 millones de dólares anuales.

Uno de los elementos que se considera puede estar contribuyendo al incremento en numero de casos de Clostridium difficille (en algunos hospitales de hasta 50-100 %) es el uso de técnicas moleculares (PCR ) para el diagnostico de la enfermedad. La sustitución en mucho laboratorios clínicos de técnicas de identificación de toxinas por técnicas de determinación de DNA que tienen un mayor sensibilidad implica también la posibilidad de detectar pacientes colonizados con la bacteria de Clostridium difficile sin que exista realmente producción activa de toxinas y por lo tanto sin ser responsables del cuadro diarreico (que por si es muy frecuente en los hospitales). Se calcula que la prevalencia o incidencia de pacientes hospitalizados portadores asintomáticos de Clostridium difficile esta entre 7%-18 % y en la comunidad alrededor del 2 % (aunque se ha señalado que pueden ser tan altos como 10-21 % dependiendo del grado de exposición al sistema de salud). Esta discrepancia había sido ya mencionada por investigadores Europeos pero esta semana un nuevo estudio, esta vez en los Estados Unidos (University of California Davis School of Medicine) resulta ser muy informativo al respecto.

El estudio (cohorte prospectivo) fue realizado entre Diciembre del 2010 a Diciembre del 2012 e involucró 1416 pacientes adultos a los que se les hizo pruebas de identificación de toxina de C. difficile si desarroollavan diarrhea 72 horas o mas después de ser admitidos al hospital.

Los elementos resaltantes del diseño:

1. A todas las muestras se le hizo prueba de immunoensayo para toxina A y B y adicionalmente una prueba molecular aprobada por la FDA para el diagnostico de C difficile (Xpert C difficile/ Epi; Cepheid; y illumigene C. difficile; Meridian Bioscience).

2. A las muestras que resultaron positivas en pruebas moleculares (PCR +) se les hizo cuantificación de toxinas y pruebas de concentración de DNA de C. difficile para cuantificar la carga de bacterias.

3. Las muestras con resultados divergentes (toxina negativa y Molecular positiva) fueron evaluadas por medio de la prueba de citotoxicidad celular.

4. Los principales resultados a evaluar fueron: 1. Duración de la diarrea durante los primeros 14 días de tratamiento, taza de complicaciones de la enfermedad por C. difficile y de mortalidad relacionada a la enfermedad en 30 días.

Los resultados:

1. 21 % (293 de 1416) de los pacientes evaluados resultaron con prueba molecular (PCR) positiva pero solo 44.7 % ( 131 de 293) de estos últimos resultaron tener también prueba de determinación de toxina positiva:

          Tox + / PCR +                                         Tox – / PCR +                                           Tox – / PCR –

           131 (9.3%)                                              162 ( 11.4%)                                            1123 (79.3 %)

 

2. Pacientes con Tox + / PCR + tuvieron mayor carga de bacteria, mayor exposición a antibióticos , mayor signos de inflamación fecal (p < .0001) y duración de diarrea (p = .003) que aquellos con Tox – / PCR +

3. No hubo casos de complicación en aquellos con pruebas Tox – / PCR + mientras que el 7.6 % de los pacientes con Tox + / PCR + (10 pacientes) tuvieron complicaciones relacionados con la infección por C. difficile (p < 0.001).

4. Solo un paciente con Tox – / PCR + tuvo enfermedad recurrente por C. difficile como factor contribuyente en su muerte mientras que hubo 11 muertes en el grupo Tox + / PCR + atribuibles a la infección por C. difficile (0.6 % vs 8.4 %. P = .001).

5. Cuando se utilizo la prueba de citotoxicidad celular, 48 pacientes adicionales con pruebas Tox – / PCR + hubieran sido reportados como positivos (29. 6 %). Sin embargo estos pacientes se comportaron clínicamente como los pacientes con Tox – / PCR +.

En general este estudio resalta nuevamente la controversia en relación al método ideal de diagnostico de la enfermedad por C. difficile. De acuerdo a este estudio el uso de pruebas moleculares conlleva a un sobrediagnóstico de hasta 50 %. Mi experiencia practica se corresponde con estos resultados. Una posibilidad seria utilizar dos o tres pruebas de forma paralela o secuencial para lograr un diagnostico mas apropiado de la enfermedad por C. difficile. Sin embargo, el problema esta en la baja sensibilidad de la prueba de immunensayo. La prueba de citotoxicidad celular, que por años se ha considerado la prueba de oro mediante la cal se determina la sensibilidad y especificidad de nuevos exámenes diagnósticos para C. difficile resulta difícil de implementar debido a lo engorroso (deben utilizarse cultivos celulares) y el lento retorno del resultado (hasta 72 horas). Lo que es claro, es que la prueba debe realizarse en pacientes seleccionados, donde se tenga una alta probabilidad pre-diagnostica de forma de evitar la identificación falsa y subsecuente tratamiento de pacientes colonizados. Por otra parte la identificación de pacientes colonizados podría todavía tener una importancia desde el punto de vista de control de infecciones toda vez que algunos estudios sugieren que existe una asociación entre estos pacientes y la transmisión intrahospitalaria del microorganismo.

1. Polage CR et al. Overdiagnosis of Clostridium difficile infection in the molecular test era. JAMA Intern Med. 2015. Published online Sep 8, 2015.

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