Cuando los antibioticos fallan, heces pueden ser la solucion

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El problema de resistencia a los antibióticos es un evento diario en la practica medica, urgente de ser investigado y de encontrar alternativas de tratamiento y prevención. Aunque nos concentramos en la práctica médica, la realidad es que es un tema más complejo que abarca otras áreas de la ciencia. A lo ancho de todos los hábitats el número de especies bacterianas exceden el millón. Solo una pequeña fracción de ellos son patógenos fundamentalmente en humanos y un número un poco mayor son organismos oportunistas que solo causan enfermedad en los humanos en situaciones específicas. Muchos más son parte de la denominada microbiota humana y animal, la mayoría de los cuales son bacterias comensales que no se asocian a ninguna enfermedad. Muchas de las bacterias no solo se encuentran en los seres humanos y animales sino también en el medio ambiente.  De hecho la masa global de bacterias es tan grande que se ha calculado en 50 toneladas por persona. La mayoría de esta masa se encuentra en los suelos.  De los suelos también vienen la mayoría de los antibióticos usados en medicina y veterinaria producidos por bacterias que lo han estado haciendo por millones de años. El objetivo de esta producción de antibióticos por las bacterias puede ser el de inhibir o incapacitar bacterias que compiten por los escasos recursos disponibles y por lo tanto proveer un ventaja selectiva para la especie productora o servir de señal para iniciar ciertos procesos de desarrollo bacteriano  que le permitirían sobrevivir (como la producción de biofilm por ejemplo).

La resistencia a los antibióticos también existe en la naturaleza desde hace millones de años. Bacterias susceptibles pueden desarrollar resistencia a los antibióticos mediante la acumulación de mutaciones o mediante la adquisición de nuevos genes a partir de otras bacteria o del medio ambiente.

En el cuerpo humano se calcula que tiene una altísima población de bacterias. La mayoría de ellas se encuentran distribuidas en el tracto gastrointestinal con la mas alta carga en el colon (10 11-12 bacterias / gramo). Estas bacterias contribuyen a un hábitat complejo al que se le ha dado el nombre de microbiota intestinal. Estamos hablando de por lo menos 1000 tipos de bacterias y unos 3.3 millones de genes (150 veces más que en el genoma humano). Esta flora cumple varios tipos de funciones: nutricional y metabólica, protectora y trófica. Este hábitat es relativamente estable pero puede ser dramáticamente modificado por dietas, enfermedad y el uso de antibióticos.

Clostridium difficile es una bacteria que tiene la capacidad de producir toxinas que producen inflamación, muchas veces intensa, del colon. No solo la enfermedad puede ser severa al punto de llevar auna colectomía (remover el colon) para evitar su perforación inminente sino incluso a la muerte.  De hecho la mortalidad de la enfermedad es de 1-2 %

Uno de los problemas con esta enfermedad es que entre el 15 y 20 % de los pacientes con infección por C. difficile pueden desarrollar recurrencia, muchas veces múltiples, después de haber sido tratada apropiadamente. Se postula que el elemento fundamental para el desarrollo de esta enfermedad es el haber ingerido antibióticos, los cuales alteran la composición de flora normal del sistema digestivo,  y permiten la proliferación de Clostridium difficile y su subsecuente producción de toxinas. El tratamiento usual  es utilizar más antibióticos, uno de tres antibióticos: Metronidazole, Vancomicina o Fidaxomicina.  Pero en el caso de recurrencias múltiples se está utilizando cada vez más el trasplante fecal mediante el cual se provee al paciente con una dosis de heces obtenidas de un donante sano con el objetivo de repoblar la flora bacteriana intestinal. Las heces pueden ser administradas vía endoscopia superior, colonoscopia o mediante infusióna través de un tubo nasogástrico. Se provee un volumen de heces de cerca de 50 g para un preparado final de infusión de 300 a 500 ml.  Para aquellos que hemos tratado pacientes con esta condición médica y mediante el uso de trasplante fecal los resultados usualmente son sorprendentemente beneficiosos, rápidos y duraderos.

El estudio que queremos discutir hoy fue publicado en Clinical Infectious Diseases en su edición del 15 de Junio del 2016. Volumen 62 y numero 12. Se titula trasplante fecal reduce los genes que confieren resistencia a los antibióticos en pacientes con infección recurrente por Clostridium difficile.  Los primeros autores son Braden Millan y Heekuk Park ambosdel Departamento de Medicina de la Universidad de Alberta en Edmonton, Canadá.

El estudio se desarrolló entre Octubre del 2012 y Noviembre del 2014. Los pacientes tenían edades comprendidas entre los 35 y 85 años de edad con diagnóstico de infección recurrente por C. difficile que se definió como por lo menos 3 episodios de infección por C. difficile  en los últimos 6 meses.  La infección activa se definió como mas de 3 deposiciones diarreicas por día y  positividad en la prueba de toxina de C. difficile hecha en heces.

Las heces para el trasplante fueron obtenidos de 3 donantes saludables que formaban parte del programa de trasplante de heces de Edmonton. Los donantes fueron rechazados si habían usado antibióticos en los últimos 6 meses. A los donantes se les hizo pruebas de HIV, hepatitis A, B y C, sífilis, cultivo de heces, estudio parasitario de heces, prueba de toxina de C. difficile e identificación de colonización por Enterococcus resistente a vancomicina. A estos donantes se les repiten estas pruebas cada 4 meses.

Las heces de los pacientes se recolectaron antes y después del trasplante y se colocaron en un freezer a – 80° C hasta el momento de hacer la extracción de DNA. Una vez extraído del DNA se analizó por medio del llamado análisis  de microarray

El análisis de microarray es un examen diagnóstico que permite identificar regiones de ganancia y pérdida genéticas dentro del genoma sujeto del análisis (en este caso de bacterias). Estos cambios en el ADN pueden consistir en  deleciones, duplicaciones, cambio en el número de cromosomas, los cuales pueden estar en este caso asociados resistencia a antibióticos.  El microarray utilizado contenía 370 sondas o probes que identificaban 354 genes de resistencia a antibióticos.  Estos se clasificaron en diferentes tipos:  aminoglicosidos (54), betalactámicos (49), tetraciclina (44), anfenicoles (24), eritromicina (21), vancomicina (20), múltiples antibióticos (19), trimetropin (13), macrólidos (13), licosaminicos(10), integrons (7) y sulfonamidas (5).

Veinte (20) pacientes recibieron los trasplantes. Todos los 20 pacientes fueron considerados curados por los trasplantes. Sin embargo, mientras 11 de ellos lo lograron después de un trasplante único 9 necesitaron un segundo trasplante para obtener la cura.

El análisis de las heces demostró que antes de los trasplantes los pacientes tenían una alta proporción de proteobacterias entre las cuales Klebsiella y Escherichia componían los géneros más prevalentes. Mientras tanto el análisis de las heces de los donantes mostró mayor diversidad de microorganismos. Cuando se analizaron las heces de los pacientes que respondieron al primer trasplante, esto es después del trasplante, se encontró que el perfil microbiológico se parecía al de los donantes con una disminución en el número relativo de proteobacterias (klebsiella y Escherichia) y un aumento en la proporción de bacteroidetes (bacteroides) y firmicutes (Ruminococcus, Faecalibacterium y Eubacterium). En aquellos pacientes que fallaron el primer trasplante sin embargo,  se encontró que no había ocurrido un cambio apreciable en la proporción de bacterias y no se asemejaba a las heces donadas lo cual sí ocurrió después del segundo trasplante cuando fueron curados de la enfermedad.

Los donantes de heces tenían una media de 3,4 ± 0,4 y un rango de 1-6 genes que conducían a resistencia antibiótica en sus muestras. Esto era similar a controles sanos, que tenía una media de 6,0 ± 0,9 genes de resistencia con un rango de 0-39 de estos genes. Los pacientes con infección recurrente por C. difficile por el contrario  tenían un número aumentado de genes de resistencia antes de los trasplantes en comparación con los donantes.

 Antes de los trasplantes  , los pacientes que respondieron a un solo trasplantes de heces tenían una media de 34,5 ± 6,7 genes de resistencia antibiótica diferentes . En el primer período de seguimiento ( 1-3 semanas después del trasplante) , el número de genes  de resistencia en los pacientes con infección recurrente por C. difficile que tuvieron una respuesta clínica disminuyó de forma significativa a una media de 12,2 ± 7,0 . En los seguimientos posteriores , el número medio de los genes de resistencia continuó cayendo a una media de 5,1 ± 0,74 genes.  El cohorte de pacientes con infección recurrente por C. difficile que no respondió al trasplante inicial y requirió un segundo trasplante de heces tuvo una media de 20,9 ± 4,4 genes de resistencia antes del trasplante , y esto no disminuyó después del trasplante inicial. Sin embargo , después del segundo intento exitoso, el número de genes de resistencia por paciente se redujo a 10,0 ± 4,9 genes.

Genes que confieren resistencia a betalactámicos , inactivadores de antibióticos, bombas de eflujo de múltiples fármacos , y fluoroquinolonas estaban incrementados en el cohorte de pacientes con enfermedad recurrente por C. difficile en comparación con los donantes . El cohorte de pacientes que respondió a trasplante fecal único tuvo el mayor número de genes con 73 únicos y un total de 151. Los pacientes que requirieron una repetición del trasplante tenía 25 genes únicos y un total de 101 genes de que conferían resistencia bacteriana . El cohorte de donantes tenía 14 genes de resistencia únicos y un total de 26 , la mayoría de los cuales eran los genes resistentes a tetraciclina .

Después de un trasplante exitoso, el resistome del destinatario se hizo más similar a la resistome del donante y esta se mantuvo hasta por lo menos un año después del trasplante. En cambio, en los pacientes con infección recurrente debido a C. difficile que fallaron el primer trasplanteel resistome no llegó a ser similar al de los donantes sino hasta después del segundo trasplante. Aun así hubo más variabilidad en este grupo en comparación con el grupo de un solo trasplante fecal .

En este estudio se ha demostrado que los pacientes con enfermedad recurrente por Clostridium difficile tenían un aumento en el número y la diversidad en genes de resistencia bacteriana en comparación con los donantes sanos de heces . El trasplante de heces fue eficaz en reducir la carga de genes de resistencia en conjunción con la resolución de la enfermedad y esto se mantuvo después del trasplante . Estos hallazgos sugieren que el trasplante fecal puede tener un papel significativo más allá de la de tratamiento de la enfermedad recurrente por C. difficile y puede ser capaz de erradicar las infecciones bacterianas resistentes a múltiples fármacos o, alternativamente, restablecer la sensibilidad a los antibióticos en pacientes individuales.

Los hallazgos de este estudio apoyan el concepto de que la modificación del microbioma colónico producido por el consumo de antibióticos está en la base dela enfermedad recurrente por C. difficile y que, por otra parte, el restablecimiento de esta flora es muy importante para suprimirlas recurrencias. Pero aún más importante es la implicación del profundo cambio observadocon la disminución de los genes de resistencia antibiótica y la posibilidad de utilizar el trasplante fecal como método de tratamiento en pacientes con colonización e infecciones recurrentes con bacterias multiresistentes en especial cuando nos encontramos casos donde la opciones terapéuticas pueden ser nulas.

Este hallazgo complementa dos casos clínicos reportados en los cuales el uso de trasplante fecales contribuyó de manera significativa a reducir la incidencia de enfermedad clínica por bacterias multirresistentes. En uno de los casos un paciente con enfermedad renal crónica en hemodiálisis que había perdido un trasplante renal en el 2000 debido a pielonefritis recurrente con E. coli multirresistente y productora de betalactamasa de espectro expandido recibió un trasplante fecal en Mayo del 2013. Dos semanas después del trasplante y durante las siguientes 12 semanas por lo menos, cultivos rectales repetidos resultaron negativos para la mencionada bacteria multiresistente y el paciente dejó de tener episodios recurrentes de infecciones urinarias.

En otros reporte clínico un paciente de 66 años   con historia de lesión cervical espinal debido a abscesoepidural con resultado de cuadriplejia y que se encontraba  en soporte ventilatorio crónico, con tubo de alimentación gástrico, traqueotomía, etc. desarrollo cuadros sépticos mensuales debido a diversas infecciones con bacterias multiresistentes (Enterobacterias resistentes a carbapenémicos, Staphylococcus aureus resistente a oxacillina,  Acinetobacter multiresistente,  Enterococcus resistente a vancomicina, etc. El paciente desarrolló una úlcera sacra que requirió ser debridada quirúrgicamente. Durante su hospitalización presentó enfermedad recurrente por Clostridium difficile por lo que requirió un trasplante fecal. Después del trasplante fecal no solo se logró resolver la infección de C. difficile sino que los episodios infecciosos y de colonización con bacterias multiresistentes disminuyeron drásticamente.

Así pues, por ahora el trasplante fecal parece funcionar como el probiótico ideal en busca del restablecimiento de microbioma. Retos a futuro incluyen definir mejor su papel en diferentes enfermedades, buscar formas más estéticas y aceptables de administración o lograr desarrollar basado en las informaciones actuales otros productos probióticos más avanzados y efectivos. 

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